Rutine 3: Ansvar og oppgaver ved klinisk legemiddelutpr?ving

1. Hensikt

Hensikten med denne rutinen er ? sikre at forskningsprosjekter som faller inn under Forskrift om klinisk utpr?ving av legemidler i tillegg til helseforskningsloven; planlegges, organiseres, igangsettes, gjennomf?res, formidles, avsluttes og etterforvaltes i henhold til gjeldende lovverk og i henhold til UiOs policy for legemiddelutpr?vinger. Dette inkluderer en forsvarlig intern vurdering, en vurdering av hvilke(t) lovverk som gjelder, en vurdering av hvilke(n) rolle(r) UiO skal inneha i prosjektet og hvilket kvalitetssystem som skal benyttes. Videre skal rutinen sikre at n?dvendige avtaler, meldinger og godkjennelser foreligger f?r prosjektet starter og at dette f?lges opp gjennom hele fors?ksperioden frem til rapportering og eventuell publisering.

2. Omfang

Denne rutinen gjelder for all UiOs forskning som omfattes av helseforskningsloven og som omfatter administrasjon av legemidler til mennesker. 

Klinisk utpr?ving av legemidler som foreg?r i Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@ med andre institusjoner eller akt?rer som f.eks. universitetssykehus eller farmas?ytisk industri, skal prim?rt gjennomf?res med Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@ende part som sponsor (forskningsansvarlig), og som en f?lge av dette i henhold til Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@ende parts kvalitetssystem. Dette skal nedfelles i avtale mellom partene (rammeavtale, Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@savtale eller prosjektavtale). I avtalen m? roller og ansvar v?re beskrevet, og spesielt m? det v?re presisert hvem av partene som har sponsoransvaret i henhold til lovgivningen.

For klinisk utpr?ving av legemidler som foreg?r i Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@ med prim?rhelsetjenesten eller andre helseinstitusjoner (f.eks. fastleger/allmennleger, spesialistpraksis, sykehjem, rehabiliterings- og andre institusjoner) vil det v?re naturlig at UiO er sponsor. Dersom det planlegges at UiO skal ha sponsoransvaret, m? dette avklares med forskningsansvarliges representant i forbindelse med intern fremlegging av prosjektet (se Rutine 2: Prosjektleders og forskningsansvarliges ansvar og oppgaver).
 

3. Ansvar

I legemiddellovgivningen fordeles ansvaret i legemiddelutpr?vinger p? to parter; sponsor og utpr?ver (for definisjoner se kapittel 7 i denne rutinen). UiO kan formelt inneha begge rollene samtidig i en og samme legemiddelutpr?ving, men vil i henhold til UiOs policy normalt inneha utpr?verrollen mens en Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@spartner innehar sponsorrollen. Sponsor har etter legemiddellovgivningen et utvidet ansvar sammenlignet med det ansvaret som forskningsansvarlig har etter helseforskningsloven, og UiO er ikke organisert for ? ta dette ansvaret.

Dersom det i forst?else med forskningsansvarliges representant likevel besluttes at UiO skal inneha begge roller (sponsor og hovedutpr?ver), m? det avsettes ressurser til forskningsst?tte fra ekstern partner. Dette er n?dvendig for ? sikre overholdelse av sponsors forpliktelser overfor myndigheter.

Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@sansvarliges representant 

har ansvar for at en eventuell avklaring av sponsoransvaret foretas i Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@ med relevant administrativ og faglig kompetanse for den aktuelle utpr?vingen. En eventuell beslutning om at UiO skal inneha rollen som sponsor m? bekreftes p? fakultetsniv? eller tilsvarende.

Ved beslutning om UiO som sponsor:
Sponsor ved legemiddelutpr?vinger 

har ansvar for ? s?ke om tillatelse fra legemiddelmyndighetene til ? gjennomf?re den aktuelle utpr?vingen. S?knad m? sendes av sponsor i den europeiske portalen CTIS (Clinical Trial Information System) som er etablert for slike s?knader. Tilgang til portalen krever spesiell oppl?ring og m? opprettes hos EMA (det europeiske legemiddelverket). 

https://legemiddelverket.no/godkjenning/klinisk-utproving/ny-forordning-for-kliniske-studier/clinical-trials-information-system-ctis

S?knaden om legemiddelutpr?ving i CTIS stiller omfattende krav til informasjon og dokumentasjon som m? fremskaffes av prosjektleder i Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@ med sponsor. Dette omfatter blant annet

• S?knadsskjema 
• Referanse til forskning utf?rt av andre
• Avtaler med tidligere/andre sponsorer
• F?lgebrev i 7 punkter og 9 underpunkter, med referanser til andre vedlegg
• Protokoll, ~ 50 detaljerte punkter og 7 underpunkter (biostatistikk)
• Dokumentasjon for fors?kslegemiddel, med mindre det er godkjent produkt og indikasjon
• Dokumentasjon for produksjon av placebo eller omformulert legemiddel

S?knaden m? f?lges opp i CTIS med blant annet

• S?knad om endringer i fors?ksplanen
• Meldinger om u?nskede hendelser
• Interimrapportering og sluttrapportering 
• Meldinger om alvorlige avvik fra fors?ksplan eller prosedyrer ?serious breaches?

Sponsor (forskningsansvarlig) har i tillegg ansvar for 

• at prosjektet (utpr?vingen) har en kvalifisert hovedutpr?ver (prosjektleder)
• ? utarbeide en prosjektbeskrivelse i Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@ med prosjektleder (hovedutpr?ver) 
• ? p?se at fors?kspersonene er forsikret i Norsk Legemiddelforsikring AS  
• ? dokumentere at utpr?vningsstedet har tilfredsstillende fasiliteter 
• at det avholdes et oppstartm?te
• mottak fra utpr?ver samt klassifisering av meldinger om u?nskede medisinske hendelser
• forskriftsmessig arkivering og oppbevaring av sponsors prosjektdokumentasjon i henhold til gjeldende lovverk og sponsors rutiner
• h?ndtering og bearbeiding av data
• ? s?rge for n?dvendige legemidler til utpr?vingen
• at det foreligger skriftlige avtaler med alle utpr?vere i prosjektet
• ? signere prosjektplanen (fors?ksprotokollen)
• kontrakter med underleverand?rer
• oppf?lging av prosjektets ?konomi i henhold til UiOs rutiner 
• innlegging i Clinicaltrials.gov hvis p?krevet

Sponsor har ogs? ansvar for at utpr?vningen monitoreres (overv?kes) av en kvalifisert person (monitor). Denne personen m? v?re uavhengig av utpr?ver (prosjektleder), dvs. ha et ansettelsesforhold eller en skriftlig avtale med sponsor med spesifisering av de oppgavene som skal gjennomf?res i forbindelse med monitoreringen. Det skal foreligge en plan (monitoreringsplan) for monitoreringen (se ogs? punkt 4.15).

Hovedutpr?ver (prosjektleder) har ansvar for:

• ? utarbeide en prosjektbeskrivelse i Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@ med sponsor
• ? fremskaffe/utarbeide ?vrige vedlegg som kreves til s?knad og oppf?lging i CTIS, i Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@ med sponsor
• ? foreta en selvstendig vurdering av prosjektets forsvarlighet, herunder personvern 
• hensiktsmessig delegering av oppgaver innen prosjektgruppen
• at delegering av oppgaver til kvalifiserte prosjektmedarbeidere dokumenteres
• intern fremleggelse for UiOs forskningsansvarlige representant, i tr?d med enhetens rutiner og UiOs rutine for fremleggelse ved ekstern finansiering n?r dette er relevant
• kommunikasjon med ekstern eller intern sponsors representant og UiOs ut?ver av behandleransvaret
• ? registrere prosjektet i UiOs system for l?pende oversikt, FORSKPRO 
• ? melde prosjektet til Sikt 
• at fors?kspersoner avgir informert samtykke
• ? f?re oversikt over fors?kspersoner
• den daglige driften av utpr?vingen
• kommunikasjon med Sikt
• ? bidra til sponsors kommunikasjon med myndigheter via CTIS 
• ? f?re totalregnskap over legemidler brukt i utpr?vingen
• oppbevaring og h?ndtering av legemidler
• at data innhentes og registreres n?yaktig
• forskriftsmessig arkivering og oppbevaring av hovedutpr?vers prosjektdokumentasjon i henhold til gjeldende lovverk og UiOs rutiner
• rapportering av u?nskede medisinske hendelser til sponsor 
• at forskningsprosjektet gjennomf?res i henhold til godkjente betingelser
• ? sikre at endringer i fors?ksplanen er godkjent i CTIS, samt meldt Sikt  f?r de implementeres
• at forskningsdata h?ndteres og lagres i henhold til UiOs rutiner
• informasjon til fors?kspersoner ved skader eller komplikasjoner
• ? sikre at sluttmelding og eventuelle rapporter sendes CTIS

4. Beskrivelse av oppgaver

4.1 Dokumentasjon av hovedutpr?ver og utpr?vingssted (sponsors ansvar)

Hvert utpr?vningssted i en klinisk legemiddelutpr?ving skal ha en hovedutpr?ver (prosjektleder) med medisinsk eller odontologisk kompetanse. Hovedutpr?veres kompetanse m? v?re dokumentert ved CV. 

Sponsors representant skal vurdere om utpr?vningsstedet oppfyller de krav som m? stilles for ? gjennomf?re protokollen. Denne vurderingen skal dokumenteres i henhold til Vedlegg 3.1 Skjema for dokumentasjon av hovedutpr?ver og utpr?vingssted (word).

4.2 Avklaring av ansvar ved Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@sprosjekter (sponsor, forskningsansvarlige og hovedutpr?vers ansvar)

Ved Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@sprosjekter om legemiddelutpr?ving med andre institusjoner m? forskningsansvaret forankres og skriftlig avtale foreligge f?r prosjektet starter.  Hovedregelen ved UiO er at Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@ende institusjon skal inneha rollen som sponsor. Sponsor (forskningsansvarlig institusjon) og hovedutpr?ver (prosjektleder) skal navngis i avtalen. Hovedutpr?ver skal ha adekvat forskningskompetanse og adekvat erfaring for det aktuelle prosjektet. Det skal angis hvilket kvalitetssystem som skal f?lges for prosjektet.

Dersom Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@ende institusjon har rollen som sponsor, skal alle vurderinger (f?r igangsetting og ved endringer) gjennomf?res i Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@ mellom UiO og sponsor.

4.3 Hovedutpr?vers delegering av oppgaver (hovedutpr?vers ansvar)

Oppgaver som skal utf?res i utpr?vningen kan delegeres fra hovedutpr?ver til prosjektmedarbeidere. Den enkelte prosjektmedarbeider skal ha kvalifikasjoner som st?r i forhold til de oppgaver hen har f?tt delegert. Delegering av oppgaver og medarbeideres kvalifikasjoner m? dokumenteres i henhold til Vedlegg 3.2 Skjema for hovedutpr?vers delegering av oppgaver (word).

4.4 Forsikring av fors?kspersoner (sponsors ansvar)

Ved klinisk utpr?ving med legemidler er der lovp?lagt med s?rskilt forsikring i henhold til produktansvarslovens kap. 3. Der hvor utpr?vingen skjer i Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@ med et legemiddelfirma vil firmaets forsikring kunne gjelde.  Der hvor et legemiddelfirmas forsikring ikke kan gj?res gjeldene m? det opprettes egen forsikring i Legemiddelansvarsforeningen. Dokumentasjon p? forsikring skal arkiveres med prosjektdokumentasjonen.

4.5 Intern fremleggelse av prosjektet (prosjektleders ansvar)

I forbindelse med planlegging av prosjektet skal det fremlegges for forskningsansvarliges representant ved UiO, i tr?d med fakultetets/instituttets rutiner og rutinen for fremleggelse ved ekstern finansiering n?r dette er relevant. Denne fremleggelsen og vurderingen fra forskningsansvarliges representant skal dokumenteres jfr. Rutinebeskrivelse 2, Vedlegg 2.1 Skjema for prosjektplanlegging og gjennomf?ring (word), samt registreres i Forskpro. Vurderingen skal innbefatte f?lgende punkter, som gjelder for intern fremleggelse av alle helseforskningsprosjekter:

F?r prosjektet igangsettes, skal det fremlegges for sponsors faste representant ved UiO, i tr?d med fakultetets/instituttets rutiner og rutinen for fremleggelse ved ekstern finansiering n?r dette er relevant. Denne fremleggelsen og vurderingen fra forskningsansvarliges representant skal dokumenteres jfr , samt registreres i enhetens oversikt over prosjekter. Vurderingen skal innbefatte f?lgende punkter:

• Hovedutpr?vers/prosjektleders kvalifikasjoner
• Ressurser
• Samsvar med enhetens forskningsstrategi 
• Gjennomgang av prosjektleders selvstendige forsvarlighetsvurdering, herunder personvern, se punkt 4.6 

I tillegg skal det for legemiddelutpr?vinger gjennomf?res en vurdering av 

• Om Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@spartnere er relevante og kvalifiserte
• Hvilken institusjon som skal ha rollen som sponsor

Legemiddelutpr?vinger skal prim?rt gjennomf?res med Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@spartner som Sponsor. Ved ?nske om UiO som sponsor m? dette n?ye vurderes og planlegges i Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@ med forskningsansvarliges representant og evt. spesialkompetanse innen det aktuelle forskningsfeltet. Dersom det i forst?else med forskningsansvarliges representant besluttes at UiO skal ha sponsorrollen, m? det avsettes ressurser til forskningsst?tte fra ekstern partner. Dette er n?dvendig for ? sikre overholdelse av sponsors forpliktelser overfor myndigheter.

Beslutningen om at UiO skal ha sponsorrollen m? bekreftes p? dekanniv? eller tilsvarende.

4.6 Hovedutpr?vers vurdering av forsvarlighet (hovedutpr?vers/prosjektleders ansvar)

F?r prosjektet sendes til CTIS for forh?ndsgodkjenning, skal hovedutpr?ver foreta en selvstendig vurdering av om etiske, medisinske, helsefaglige, vitenskapelige, personvern- og informasjonssikkerhetsmessige forhold ivaretas i prosjektet. Tilsvarende vurdering skal l?pende foretas under gjennomf?ring av prosjektet, spesielt ved planer om endringer.

4.7 Utarbeidelse av forskningsprotokollen (Sponsors og hovedutpr?vers ansvar)

Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@sprotokollen med vedlegg skal utarbeides i henhold til Vedlegg 3.3 Sjekkliste forskningsprotokoll (word). Alle dokumenter skal ha versjonskontroll, dvs. versjonsnummer og dato.

Ved kliniske legemiddelutpr?vinger skal det alltid foreligge en separat forskningsprotokoll som skal v?re signert av sponsor og hovedutpr?ver (nasjonalt koordinerende utpr?ver i multisenterstudier).

4.8 S?knad om forh?ndsgodkjenning fra offentlige instanser (sponsors ansvar)

F?r utpr?vingen igangsettes, m? de n?dvendige godkjenninger innhentes fra CTIS. Innsendelsen via CTIS-systemet omfatter s?knader til b?de legemiddelmyndighet og etikkomite (REK), og godkjenning vil komme som et felles vedtak. S?knader i CTIS m? v?re komplette og v?re vedlagt endelig, signert versjon av forskningsprotokollen og endelig, datert versjon av ?vrige vedlegg. Sponsor har ansvar for ? sende s?knad til CTIS, for oppf?lging av denne, og for videre kommunikasjon med CTIS/Legemiddelverket. REK har etablert separate komiteer for vurdering av kliniske studier med legemidler og medisinsk utstyr, REK_KUMLU

Direktoratet for medisinske produkter sin nettside, med linker til europeiske nettsider: https://www.dmp.no/godkjenning/klinisk-utproving/regelverk-og-veiledninger-for-klinisk-utproving

REK_KULMU sin nettside, for komiteene for klinisk utpr?ving av legemidler og medisinsk utstyr: https://rekportalen.no/#omrek/REK_KULMU

CTIS vil brukes gjennom hele livsl?pet til en klinisk studie, inkludert endringsmeldinger, rapportering og inspeksjon.
 

4.9 Melding til Sikt (prosjektleders ansvar)

F?r prosjektet igangsettes m? prosjektet meldes Sikt for en forh?ndsvurdering av behandlingsgrunnlaget og evt. personvernskonsekvenser, jfr. UiOs rutine for forskning med personopplysninger.

4.10 Innlegging i Clinicaltrials.gov (sponsors ansvar)

Etter at prosjektet er godkjent i CTIS, m? det vurderes om det er krav til registrering av prosjektet i den internasjonale databasen Clinicaltrials.gov. Slik registrering kan v?re en forutsetning for senere publisering.

4.11 Oppstart av utpr?vningen (sponsors ansvar)

F?r utpr?vingen kan starte, m? det avholdes ett eller flere oppstartsm?ter for oppl?ring og informasjon om gjennomf?ring og fremdrift av utpr?vingen. Alle utpr?vere og andre prosjektmedarbeidere m? delta p? slikt m?te. M?tets innhold og deltagelse skal v?re 
dokumentert i henhold til Vedlegg 3.4 Skjema for oppstartm?te (word).  F?r f?rste fors?ksperson informeres og foresp?rres om deltagelse i utpr?vningen m? f?lgende dokumenter foreligge:

• Signert fors?ksprotokoll
• Signerte ?konomiske avtaler
• Endelige godkjennelser i CTIS, samt vurdering fra Sikt

4.12 Informasjon og innhenting av samtykke (hovedutpr?vers ansvar)

Alle fors?kspersoner skal motta informasjon om forskningsprosjektet og bli forespurt om samtykke til deltagelse i henhold til godkjennelse i CTIS. Informasjon og samtykke skal utarbeides i henhold til mal fra REK, se Vedlegg 3.5 REKs malerfor informasjon og samtykke (helseforskning.etikkom.no), med tilpasning til kravene i CTIS.

Samtykke skal v?re dokumentert med dato og signatur fra fors?kspersonene som ogs? skal f? kopi. Ved endringer i prosjektets gjennomf?ring eller endring i anvendelse av data m? innhenting av nytt samtykke vurderes. Nytt samtykke skal innhentes dersom endringen kan tenkes ? ha betydning for deltagernes samtykke. Nytt samtykke sendes sammen med endringss?knad i CTIS (ref. pkt. 4.9) og m? v?re godkjent f?r det tas i bruk.

Utpr?ver skal f?re oversikt over personer som foresp?rres om ? delta i utpr?vingen, personer som samtykker til deltakelse og personer som inkluderes i utpr?vingen i henhold til Rutinebeskrivelse 6,  Vedlegg 6.2 Skjema for koblingsn?kkel og oversikt over fors?kspersoner (word).

4.13 S?knad om godkjenning av planlagte endringer (sponsors og hovedutpr?vers ansvar)

Ved plan om endringer i henhold til Vedlegg 3.7 CTIS rutine for prosjektendring med sjekkliste er det n?dvendig ? innhente ny godkjenning fra de samme instanser som ga forh?ndsgodkjenningen. Endringene m? v?re godkjent f?r de kan implementeres. Det kan ogs? v?re n?dvendig ? fremlegge endringene for forskningsansvarliges representant, dersom dette er en del av instituttets/gruppens rutiner.

Oversikt over hvilke typer endringer som krever ny godkjenning fra REK finnes p? REK hjemmeside, se https://rekportalen.no/#hjem/s%C3%B8ke_REK
 

Vedlegg 3.6 REKs rutinefor prosjektendring med sjekkliste (helseforskning.etikkom.no)

4.14 Melding om endringer i behandlingen av personopplysninger

Endringer i behandlingen av personopplysninger i l?pet av prosjektperioden m? meldes Sikt gjennom meldeskjema, jfr. UiOs rutine for forskning med personopplysninger.

4.15 Overholdelse av krav til monitorering av utpr?vingen (sponsors ansvar)

Sponsors skal oppnevne en uavhengig monitor (for definisjon se kapittel 7 i denne rutinen) som overv?ker utpr?vningens gjennomf?ring og fremdrift med fokus p? f?lgende omr?der:

•  Ivaretagelse av fors?kspersonenes rettigheter
• Kvaliteten av innsamlede data
• Teknisk utstyr som anvendes i utpr?vningen
• Legemiddelregnskap 
• Annen n?dvendig dokumentasjon i henhold til lovverk

Monitor skal ha adekvat vitenskapelig og klinisk kunnskap og hensiktsmessig oppl?ring for ? ivareta denne funksjonen. Monitors kompetanse og erfaring skal v?re dokumentert med for eksempel CV.

Monitor skal v?re uavhengig av utpr?ver/prosjektleder, dvs. det skal ikke v?re organisatoriske bindinger til denne.

Omfang og frekvensen av monitoreringen skal beskrives i en monitoreringsplan, se Vedlegg 3.8 Mal for monitoreringsplan (word). Monitoreringsplanen skal v?re ferdigstilt f?r utpr?vningen starter.

Hvert monitoreringsbes?k rapporteres i en monitoreringsrapport som skal oversendes til sponsors faste representant, se mal i Vedlegg 3.9 Skjema for monitoreringsrapport (word)..

Siste monitoreringsbes?k ved avslutning av utpr?vingen m? rapporteres ved hjelp av Vedlegg 3.10 Skjema for prosjektavslutning (word).

4.16 Overholdelse av krav til kildedokumentasjon (hovedutpr?vers ansvar)

Utpr?ver skal opprette og arkivere kildedokumenter for hver fors?ksperson. Som et minimum skal kildedokumentene inneholde dokumentasjon av fors?kspersonens sykehistorie/helsetilstand, dokumentasjon av hver kontroll i utpr?vningen, dokumentasjon av legemiddeleksponeringens varighet og dosering samt utskrifter fra laboratorieunders?kelser og evt. andre unders?kelser som genererer skriftlige resultater. Registreringsskjemaet som utarbeides til utpr?vningen kan v?re en del av kildedokumentasjonen.

4.17 Overholdelse av krav til oppbevaring av legemidler (hovedutpr?vers ansvar)

Hovedutpr?ver skal s?rge for at alle legemidler som brukes i utpr?vingen oppbevares i henhold til produsentens spesifikasjoner, slik dette er angitt p? emballasjen. Tilgang til legemidlene skal v?re begrenset til medarbeidere som har f?tt delegert slike oppgaver i utpr?vningen, jfr Vedlegg 3.2 Skjema for hovedutpr?vers delegering av oppgaver (word).

4.18 Pakking og levering av legemidler (sponsors ansvar)

Sponsor skal s?rge for levering til utpr?ver av legemidler som er forskriftsmessig pakket og merket, og i riktig mengde i forhold til fors?ksprotokollen. I de tilfellene hvor UiO har sponsoransvaret, b?r det inng?s avtale med apotek eller annen akt?r med tilvirkertillatelse om pakking og merking av legemidler til klinisk legemiddelutpr?ving.

4.19 F?ring av legemiddelregnskap (hovedutpr?vers ansvar)

Hovedutpr?ver m? dokumentere mengde legemidler som leveres eller anskaffes til utpr?vningsstedet, hvor mye av dette som anvendes i utpr?vningen, hvor mye som er igjen etter avsluttet utpr?vning og hvordan ubenyttet legemiddel h?ndteres. Dette omfatter ogs? legemiddel som er returnert fra fors?kspersoner. Benyttet og returnert legemiddel skal dokumenteres for hver enkelt fors?ksperson i henhold til Vedlegg 3.11 Skjema for legemiddelregnskap (word).

4.20 Informasjonssikkerhet (hovedutpr?vers ansvar)

Hovedutpr?ver m? etablere en koblingsn?kkel for personer som har avgitt samtykke til deltagelse i utpr?vingen. Koblingsn?kkelen inneholder entydig personidentifikasjon koblet til l?penummer/deltagernummer i utpr?vningen, se Rutinebeskrivelse 6, Vedlegg 6.2 Skjema for koblingsn?kkel og oversikt overfors?kspersoner (word). Koblingsn?kkelen samt alle andre dokumenter som inneholder fors?kspersoners navn eller andre personopplysninger, som samtykkeskjema og kildedokumentasjon, skal kun oppbevares hos hovedutpr?ver, med begrenset og dokumentert tilgang.

P? registreringsskjema og evt. andre dokumenter som avgis fra hovedutpr?ver til sponsors faste representant ved UiO, ekstern sponsor eller databehandler, skal fors?kspersonene kun identifiseres ved l?penummer/deltagernummer i utpr?vningen.

4.21 Statistisk bearbeiding og databehandling (sponsors ansvar)

Sponsor skal s?rge for tilgang til adekvat statistisk kompetanse, samt systemer og utstyr for innlegging, bearbeiding og oppbevaring av data fra utpr?vningen.

4.22 Melding om u?nskede medisinske hendelser (hovedutpr?vers ansvar)

U?nskede medisinske hendelser skal dokumenteres av hovedutpr?ver.  Til dette form?l benyttes registreringsskjemaet som er utarbeidet som vedlegg til forskningsprotokollen.

Dersom hovedutpr?ver vurderer hendelsen som alvorlig, skal skjema for rapportering av alvorlige hendelser sendes sponsors representant innen 24 timer, se Vedlegg 3.12 Skjema for melding og klassifisering av alvorlige, u?nskede medisinske hendelser/bivirkninger (word).

4.23 Klassifisering av alvorlige , u?nskede medisinske hendelser (sponsors ansvar)

Sponsors representant skal foreta en selvstendig vurdering av alvorlighetsgrad og mulig sammenheng med utpr?vingslegemiddelet, se Vedlegg 3.12 Skjema for melding og klassifisering av alvorlige, u?nskede medisinske hendelser/bivirkninger (word). Om n?dvendig, m? dette gj?res i Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@ med person(er) med adekvat medisinsk kompetanse uavhengig av hovedutpr?ver.

Dersom sponsors faste representant vurderer at det er en mulig sammenheng (mulig bivirkning), skal det i tillegg gj?res en vurdering av om tilsvarende hendelse er beskrevet som bivirkning i produktdokumentasjonen. For legemidler med markedsf?ringstillatelse vil dette v?re preparatomtale godkjent av Direktoratet for medisinske produkter.

4.24 Rapportering av uventede og alvorlige bivirkninger (SUSARs) til legemiddelmyndigheter (sponsors ansvar)

Sponsor skal registrere slike hendelser i EudraVigilance-databasen.

Mulige alvorlige bivirkninger som ikke er beskrevet i produktdokumentasjonen, og som er d?delige eller livstruende (SUSARs), skal av Sponsor rapporteres i EudraVigilance innen syv (7) dager. SUSARs som ikke er alvorlige eller livstruende skal av Sponsor rapporteres innen 15 dager. Definisjoner vedr?rende alvorlige hendelser, se kapittel 7 i denne rutinen.

Tilgang til rapportering i EudraVigilance er basert p? oppl?ring og sertifisering.

4.25 Informasjonsplikt til deltaker ved skader (hovedutpr?vers ansvar)

Dersom forskningsdeltager p?f?res skade eller komplikasjon som kan v?re en f?lge av forskningsprosjektet, skal hovedutpr?ver umiddelbart informere forskningsdeltageren om skaden og om forskningsdeltagerens rettigheter og adgang til ? s?ke erstatning. Videre skal forskningsansvarliges representant informeres snarest.

4.26 Innsending av sluttmelding og rapporter (sponsors ansvar)

Sluttmelding skal registreres i CTIS s? snart siste fors?ksperson har avsluttet sin deltagelse i utpr?vningen, og senest etter 15 dager. Rapportering av resultatene fra utpr?vingen skal lastes opp i CTIS s? snart disse foreligger, og senest et ?r etter at siste fors?ksperson avsluttet sin deltagelse i studien. 

4.27 Arkivering av prosjektdokumentasjon (sponsors og hovedutpr?vers ansvar)

Sentrale prosjektdokumenter i henhold til Vedlegg 3.13 Sjekkliste for arkivering av prosjektdokumentasjon skal i l?pet av prosjektet arkiveres p? en m?te som er hensiktsmessig for gjennomf?ringen. Etter at prosjektet er avsluttet skal dokumentasjonen arkiveres samlet med format og lokalisering i henhold til instituttets rutiner. For lagring av forskningsdata, se Rutinebeskrivelse 6: H?ndtering og lagring av forskningsdata (datakvalitet og informasjonssikkerhet).

4.28 Avtale med eventuelle underleverand?rer (sponsors ansvar)

Kvalifiserte underleverand?rer kan anvendes til ? utf?re sponsors oppgaver, som f. eks pakking av legemiddel, monitorering, statistisk planlegging og bearbeiding, datah?ndtering. Avtale med underleverand?r skal v?re skriftlig. Sponsors representant har ansvar for at avtale foreligger, at underleverand?ren er kvalifisert for de aktuelle oppgavene.

5. Lovmessig grunnlag

• LOV 2008-06-20 nr 44: Lov om medisinsk og helsefaglig forskning
• FOR-2009-07-01-955 Forskrift om organisering av medisinsk- og helsefaglig forskning
• LOV 1992-12-04 nr 132 Lov om legemidler m.v. (legemiddelloven)
• FOR-2009-10-30-1321 Forskrift om klinisk utpr?ving av legemidler til mennesker
• LOV-1988-12-23-104 Produktansvarsloven

• LOV-2018-06-15-38 Lov om behandling av personopplysninger

6. Vedlegg

• Vedlegg 2.1 Skjema for prosjektplanlegging og gjennomf?ring (word)
• Vedlegg 3.1 Skjema for dokumentasjon av hovedutpr?ver og utpr?vingssted (word)
• Vedlegg 3.2 Skjema for hovedutpr?vers delegering av oppgaver (word)
• Vedlegg 3.3 Sjekkliste forskningsprotokoll (word)
• Vedlegg 3.4 Skjema for oppstartm?te (word)
• Vedlegg 3.5 REKs maler for informasjon og samtykke (helseforskning.etikkom.no)
• Vedlegg 3.6 REKs rutine for prosjektendring med sjekkliste (helseforskning.etikkom.no)
• Vedlegg 3.7 Legemiddelverkets rutine for prosjektendring med sjekkliste (dmp.no)
• Vedlegg 3.8 Mal for monitoreringsplan (word)
• Vedlegg 3.9 Skjema for monitoreringsrapport (word)
• Vedlegg 3.10 Skjema for prosjektavslutning (word)
• Vedlegg 3.11 Skjema for legemiddelregnskap (word)
• Vedlegg 3.12 Skjema for melding og klassifisering av alvorlige, u?nskede medisinske hendelser/bivirkninger (word)
• Vedlegg 3.13 Sjekkliste for arkivering av prosjektdokumentasjon (word)
• Vedlegg 6.2 Skjema for koblingsn?kkel og oversikt over fors?kspersoner (word)
• Se ogs? UiOs standardavtaler - Utdypende omtale av krav til GCP (Good Clinical Practice, God klinisk utpr?vingspraksis)

7. Definisjoner i helseforskningsloven og forskrift om klinisk legemiddelutpr?ving

Å·ÖÞ±­ÔÚÏßÂòÇò_Å·ÖÞ±­Í¶×¢ÍøÕ¾ÍƼö@sansvarlig	Institusjon eller annen juridisk eller fysisk person som har det overordnede ansvaret for et forskningsprosjekt, og som har de n?dvendige forutsetningene for ? kunne oppfylle den forskningsansvarliges plikter etter helseforskningsloven med forskrift.
Prosjektleder	En fysisk person med ansvar for den daglige driften av forskningsprosjektet, og som har de n?dvendige forskningskvalifikasjoner og erfaringer for ? kunne oppfylle prosjektlederens plikter etter helseforskningsloven.
Sponsor	En person, et firma, en institusjon eller organisasjon som er ansvarlig for iverksetting, ledelse og/eller finansiering av en klinisk studie. Sponsor kan v?re en institusjon eller en annen juridisk eller fysisk person som har det overordnede ansvaret forskningsprosjektet og som har de n?dvendige forutsetninger for ? kunne oppfylle sponsors plikter etter forskriften, herunder GCP. Sponsor og hovedutpr?ver (nasjonalt koordinerende utpr?ver ved multisenterutpr?vinger) kan v?re en og samme fysiske person. Vanligvis er sponsor og hovedutpr?ver ikke en og samme person ettersom en legemiddelutpr?ving er s? krevende at sponsor b?r v?re en institusjon eller lignende for ? kunne ha til r?dighet de ressurser, kompetanse og virkemidler som er n?dvendig for ? sikre forsvarlig oppf?lging. Sponsor har et overordnet ansvar for kvalitetssikring av systemer for planlegging organisering, gjennomf?ring og rapportering av den aktuelle legemidelutpr?vingen. Sponsor skal videre f?lge de kravene som stilles til sponsor i GCP. Sponsor har samme ansvar som forskningsansvarlig har etter helseforskningsloven.
Utpr?ver	Lege eller tannlege som utf?rer klinisk utpr?ving.
Hovedutpr?ver	Utpr?ver som leder utpr?vingen ved det enkelte utpr?vingssted en fysisk person med ansvaret for den daglige driften av utpr?vingen, og som har de n?dvendige forskningskvalifikasjonene og erfaringer for ? kunne oppfylle prosjektlederens plikter etter denne forskriften. Hovedutpr?ver har samme ansvar som prosjektleder etter Helseforskningsloven. Hovedutpr?ver forventes ? ha kvalifikasjoner i kvalitetetsstandarden GCP og det aktuelle terapiomr?det. For multisenterutpr?vinger er det nasjonalt koordinerende utpr?ver som p?tar seg dette ansvaret.
Nasjonal koordinerende utpr?ver	Utpr?ver i Norge som koordinerer de norske sentrene som deltar i en multisenterutpr?ving.
Monitor	Person som skal p?se at den kliniske utpr?vingen blir gjennomf?rt, registrert og rapportert i overensstemmelse med protokollen, standard operasjonsprosedyrer, gjeldende retningslinjer for god klinisk utpr?vingspraksis, norsk lovgivning for ?vrig, samt p?se at studien har den avtalte progresjon.  Monitor skal v?re organisatorisk uavhengig av utpr?ver/prosjektleder
Alvorlig u?nsket medisinsk hendelse eller alvorlig bivirkning	Skadelig og utilsiktet respons eller effekt, som i hvilken som helst dose resulterer i d?d, er livstruende, krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av sykehusopphold, resulterer i vedvarende eller betydelig handikap eller uf?rhet, eller er en medf?dt anomali eller f?dselsskade.
U?nsket medisinsk hendelse	En uheldig medisinsk hendelse hos en fors?ksperson som har f?tt et legemiddel i en klinisk utpr?ving, og som ikke n?dvendigvis har direkte sammenheng med denne behandlingen.
Bivirkning	En u?nsket medisinsk hendelse hos en fors?ksperson som har f?tt et legemiddel i en klinisk utpr?ving, der ?rsakssammenheng mellom hendelsen og legemidlet som utpr?ves er sannsynlig eller mulig.
Uventet bivirkning	En bivirkning der egenskapene og/eller alvorlighetsgraden ikke er i overensstemmelse med gjeldende produktinformasjon.

Enhetenes lokale tilleggsrutiner

• HF - rutiner ved Det humanistiske fakultet
• MED - rutiner ved Det medisinske fakultet
• MN - rutiner ved Det matematisk-naturvitenskapelige fakultet
• SV - rutiner ved Det samfunnsvitenskapelige fakultet
• OD - rutiner ved Det odontologiske fakultet
• TF - rutiner ved Det teologiske fakultet
• UV - rutiner ved Det utdanningsvitenskapelige fakultet